Doom: Annihilation pokračuje skupinou kozmických mariňákov, ktorí reagujú na núdzové volanie zo základne na marťanskom mesiaci, len aby zistili, že bola prepadnutá démonickými stvoreniami a hrozí, že vytvoria peklo na Zemi.
V meste začínajú systematicky umierať mafiáni a drogoví díleri. Niekto si s nimi brutálnym spôsobom vybavuje účty a uľahčuje tak polícii prácu. Bývalí elitní vojaci chcú zmyť svoje hriechy. To ale neznamená, že po nich polícia nepôjde...
