Zápletka vo filme MELINDA A MELINDA sa objaví v úvodnej filmovej scéne, v ktorej si jedného daždivého večera štyria sofistikovaní Newyorčania doprajú večeru v reštaurácii. Anekdota vyprovokuje diskusiu medzi spisovateľmi Maxom (Larry Pine) a Sy (Wallace Shawn) o dvojakej povahe...
Simon a Robyn sú mladý manželský pár, ktorého život sa odohráva presne podľa predstáv a plánov. A to až do dňa, keď náhodne stretnú Gorda, Simonova dávneho známeho zo strednej školy. Od tej chvíle sa ich budúcnosť začína pomaly ale isto rozbiehať ako na desivom a šialenom...