Doom: Annihilation pokračuje skupinou kozmických mariňákov, ktorí reagujú na núdzové volanie zo základne na marťanskom mesiaci, len aby zistili, že bola prepadnutá démonickými stvoreniami a hrozí, že vytvoria peklo na Zemi.
Potom, ako prvý pilotovaný let na Mars končí tragickou nehodou pri pristaní, šéfkontrolórka riadenia letu Mackenzie Wilson spoločne so svojou sestrou Lenou spolupracujú so systémom umelej inteligencie nazývanom ARTI pri vyšetrovaní okolností nehody. Pritom odhalia záhadný monolit...
